La Homeostasis es la capacidad que posee una célula para mantener su condición interna estable. Se basa en lograr un equilibrio dinámico entre dos procesos, uno de producción de nuevas células y el otro de degradación de los componentes celulares dañados. Una de las principales vías de degradación celular es la autofagia, un proceso metabólico que consiste en la digestión de nutrientes orgánicos que transforma en productos finales simples, con el propósito de extraer su energía química útil para la célula.

La autofagia es una respuesta celular en la cual se toman las proteínas y demás componentes en el citoplasma de las células que se encuentren dañadas con la finalidad de reutilizarlas.

La apoptosis es un proceso de muerte celular programada por el mismo organismo con el fin de controlar el desarrollo y crecimiento de las células dañadas, evitando la aparición de enfermedades como el cáncer, como consecuencia de una replicación indiscriminada de una célula dañada.

La autofagia se diferencia de la apoptosis en que en el primer mecanismo las sustancias útiles de las células son recicladas. La apoptosis es el proceso en la cual el organismo mata a la célula dañada.

Sin embargo, ambos procesos, autofagia y apoptosis, se rigen por señales comunes y comparten mecanismos reguladores. En una simple analogía, la autofagia es el primer proceso en respuesta para salvar la célula intentando mitigar su daño. Si no lo consigue, la apoptosis interviene para matar la célula.

El proceso de autofagia se activa por factores de estrés celular tales como el agotamiento de nutrientes, la deficiencia de oxígeno en la sangre, células y tejidos del organismo que comprometen su función, y la presencia de toxinas. Implica a más de 10.000 genes, proteínas, receptores y vías de señalización. Aunque la autofagia se produce a nivel celular, su activación puede mejorar el funcionamiento de todo el organismo.
En general, la autofagia se clasifica como no selectiva o selectiva.

Autofagia no selectiva.

La autofagia no selectiva puede producirse como parte del funcionamiento fisiológico normal de la célula (lo que se denomina autofagia basal) o en respuesta a la privación de nutrientes u otros factores de estrés como medio para mantener la homeostasis. De este modo, la autofagia no selectiva desempeña una función general de limpieza y mantiene el control de calidad celular.

Autofagia selectiva.

Por otro lado, la autofagia selectiva se dirige a partes específicas de la célula para su destrucción y eliminación y ayuda a mejorar la función celular general. Esta forma discriminatoria de autofagia se basa en las señales de las diferentes estructuras contenidas en el citoplasma que se encuentran dañadas, los patógenos o los agregados de proteínas que los delimitan para su destrucción. Sirve como un programa de limpieza específico que elimina las partes de la célula ligeramente dañadas o envejecidas.

Tipos de Autofagia Selectiva

Se han identificado varios tipos de autofagia, que difieren entre sí en función de cómo y cuándo se desencadenan, el método que emplean para la absorción de nutrientes y el objetivo que tiene su destrucción. Las dos formas selectivas de autofagia son la mitofagia y la xenofagia.

Mitofagia

La mitofagia consiste en un proceso de degradación y reciclaje selectivo en las mitocondrias, orgánulos contenidos en el citoplasma de las células, principalmente las eucariotas que son las encargadas de suministrar la mayor parte de la energía necesaria para la actividad celular a través del proceso denominado respiración celular.

La mitofagia ayuda a garantizar que las células del organismo sean metabólicamente eficientes sin una producción excesiva de especies reactivas de oxígeno, un tipo de estrés oxidativo que se produce de forma natural durante el metabolismo y cuyos efectos se ven potenciados por las mitocondrias dañadas.

La mitofagia sirve, en última instancia, como desencadenante de la biogénesis mitocondrial, proceso fundamental de la producción de nuevos organismos vivos a partir de otros ya existentes del mismo tipo produciendo nuevas mitocondrias. La mitofagia por tanto potencia la adaptación metabólica y la diferenciación celular.

Los fallos en la mitofagia se asocian a varias enfermedades crónicas, como las cardiovasculares, las renales y la enfermedad de Alzheimer.

Xenofagia

La xenofagia es una función del sistema inmunitario innato centrada en patógenos extraños como bacterias o virus, regulando la presentación de antígenos. Activa la memoria inmunitaria innata, un proceso vital en el que las células inmunitarias «recuerdan» las amenazas de patógenes a los que nos enfrentamos para acabar de forma inmediata cuando nos volvemos a exponer a ellos. La xenofagia también puede desempeñar un papel en la modulación de los niveles celulares de entidades no microbianas, como el hierro.

Desencadenantes de la autofagia

Hay tres señales principales desencadenantes de la autofagia, todas ellas relacionadas con la detección de los niveles de nutrientes en el organismo. Para cada una de estas vías es fundamental la disminución de los niveles celulares de acetil CoA, molécula intermediaria clave en el metabolismo que interviene en un gran número de reacciones bioquímicas. El acetil CoA es un producto final del metabolismo de los nutrientes que altera el estado de acetilación de las proteínas clave implicadas en la autofagia. mTOR es una de estas proteínas y está presente en las células de los animales mamíferos que tiene importantes funciones. La AMP quinasa es la enzima que regula algunos procesos metabólicos de acuerdo al estado energético que se activa durante el ejercicio, diabetes tipo II, obesidad y anoxia por lo que ha sido propuesta como un regulador metabólico.

Alimentación

Cuando los alimentos son abundantes, las vías de detección de nutrientes indican al organismo que debe construir nuevos componentes y almacenar el exceso de nutrientes. Sin embargo, la escasez de alimentos y la reducción de acetil CoA que la acompaña activan mecanismos homeostáticos, como la movilización de los nutrientes almacenados a través de la autofagia. En laboratorios cuando se trabaja con ratones o con voluntarios humanos que experimentan la inanición, la autofagia puede observarse en todo el cuerpo.

Miméticas de restricción calórica.

Los niveles de acetil CoA también pueden modularse mediante la privación de nutrientes o a través de miméticos, moléculas que otorgan la habilidad a ciertos seres vivos para para activar mecanismo que les dan una ventaja funcional. Estos mecanismos engañan a las células para que induzcan la autofagia incluso en el entorno de niveles de nutrientes suficientes. Entre los ejemplos de miméticos que se facilitan un resultado semejante a la restricción calórica se encuentran el Resveratrol, la Metformina y la Rapamicina.

Resveratrol

Derivado hidroxilado de un compuesto orgánico cíclico conjugado que posee una mayor estabilidad debido a la deslocalización electrónica de los enlaces, el cual ayuda a prevenir el daño a los vasos sanguíneos, reducir el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (colesterol malo) y prevenir los coágulos sanguíneos.

Metformina

Medicamente que funciona como un antidiabético oral para el tratamiento de la diabetes que controla el nivel de azúcar en la sangre de varias maneras. Una de ellas es ayudando al cuerpo a responder mejor a la insulina que produce de manera natural y reduciendo la cantidad de azúcar que el hígado produce y la que los intestinos absorben de los alimentos.

Rapamicina

Compuesto formado por un átomo de oxígeno y otro de hidrógeno, característico de los alcoholes, fenoles y ácidos carboxílicos (entre otros compuestos orgánicos) que inhibe el crecimiento de hongos tales como Candida albicans, Microsporum gypseum y Trichophyton granulosu. Impide que los glóbulos blancos rechacen tejidos y órganos ajenos. Facilita por ejemplo que el cuerpo no rechace los trasplantes de órganos.

Los miméticos de la restricción calórica en el envejecimiento, la mejora de la quimioterapia contra el cáncer, la autofagia y el efecto contra la obesidad.

Ejercicio

El ejercicio es ampliamente reconocido por sus muchos beneficios para la salud, incluyendo la expansión de la vida útil y la protección contra las enfermedades cardiovasculares, la diabetes, el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas. El ejercicio induce la autofagia en el cerebro y en varios órganos implicados en el metabolismo de los ratones, como el hígado, el páncreas, el tejido adiposo y los músculos, lo que podría explicar los beneficios del ejercicio en todo el organismo.

Funciones fisiológicas de la autofagia

Inmunovigilancia

Además de su papel como gestor del control de calidad y la homeostasis, la autofagia sirve como desencadenante de la inmunovigilancia, el proceso por el que las células inmunitarias buscan e identifican patógenos extraños como bacterias, virus y células precancerosas o cancerosas en el organismo.

La inmunovigilancia se activa cuando la autofagia facilita la liberación de ATP de las células moribundas. El ATP liberado activa una clase especial de proteínas celulares conocidas como receptores purinérgicos, o moléculas de la membrana plasmática que se encuentran en casi todos los tejidos del mamífero. Estos a su vez activan varios elementos del sistema inmunitario, incluido el inflamasoma, plataforma de proteínas que permite la activación de un grupo de enzimas perteneciente al grupo de las que rompen los enlaces.

El inflamasoma es un actor clave en la respuesta inflamatoria del organismo. La inmunovigilancia es fundamental para suprimir el desarrollo de tumores y su posterior crecimiento. Su activación es un indicador del éxito a largo plazo de los tratamientos quimioterapéuticos y puede ayudar a explicar la compleja relación entre la autofagia y el cáncer.

Envejecimiento retardado

Cada vez hay más pruebas que sugieren que la autofagia puede contribuir a la longevidad y la duración de la salud. La restricción calórica, un potente inductor de la autofagia, prolonga la vida en muchos organismos, pero también reduce el riesgo de muchas enfermedades crónicas relacionadas con la edad, como la diabetes, las enfermedades cardiovasculares, el cáncer y la atrofia cerebral, probablemente atribuible a los efectos beneficiosos de la autofagia.

Funciones fisiopatológicas de la autofagia

Los fallos en la autofagia se han implicado en la patogénesis del cáncer, las enfermedades autoinmunes, las enfermedades infecciosas y las enfermedades neurodegenerativas. Un factor común a todas estas enfermedades es la inflamación. La autofagia promueve la producción de mediadores proinflamatorios, lo que puede conducir a una activación inmunitaria inadecuada y a los subsiguientes estados de enfermedad.

Cáncer

Mientras que la autofagia promueve la supresión durante el inicio del tumor, proporciona una protección crítica durante la progresión del mismo. En el cáncer en fase inicial, la supresión inicial de la autofagia puede ayudar a evitar que se atraiga una atención indebida del sistema inmunitario, pero puede facilitar la transformación en curso. En las fases posteriores del cáncer, la autofagia puede ayudar a las células cancerosas a sobrevivir en el hostil microambiente tumoral. El estrés metabólico se tolera relativamente bien en las líneas celulares de cáncer debido a su capacidad para activar la respuesta autofágica.

Enfermedades autoinmunes

Aunque la autofagia se considera generalmente un proceso beneficioso, puede tener efectos nocivos en las enfermedades autoinmunes. En la artritis reumatoide, la regulación al alza de TNF-alfa, señalizador de respuesta inmunológico que activa la inflamación, induce la autofagia, promoviendo la activación de los osteoclastos, un tipo de célula ósea que descompone el tejido mineralizado de la articulación, destruyendo su arquitectura.

Enfermedades infecciosas

Algunos patógenos han desarrollado estrategias para evadir con éxito la autofagia. Por ejemplo, M. tuberculosis, la bacteria responsable de la tuberculosis, se apropia de los mecanismos de autofagia escondiéndose en el interior del autofagosoma, lo que perjudica los procesos que descomponen al patógeno. La bacteria también puede interferir en uno de los pasos que intervienen en la xenofagia, perjudicando en última instancia la respuesta inmunitaria del organismo.

Enfermedad neurodegenerativa

Los fallos en la mitofagia están fuertemente implicados en la enfermedad de Parkinson, un trastorno neurodegenerativo caracterizado por la disfunción mitocondrial y el déficit energético en las neuronas dopaminérgicas del cerebro. Se trata de la células nerviosas del cerebro que producen dopamina, molécula que se produce en nuestro cuerpo de manera natural y que está presente en diferentes áreas del cerebro. Esta molécula actúa como mensajero químico o neurotransmisor, es decir, transmite señales entre las neuronas conectadas entre sí controlando las respuestas mentales, emocionales y motoras.

Estudios recientes sugieren que la mitofagia está comprometida en la enfermedad de Parkinson y promueve la acumulación de mitocondrias disfuncionales. El deterioro de la mitofagia probablemente contribuye a la agregación de proteínas mal plegadas, lo que a su vez deteriora la homeostasis mitocondrial.

La autofagia es un proceso complejo que influye en muchos aspectos de la salud y la enfermedad. Desempeña un papel crucial en el mantenimiento de la homeostasis celular al participar en el metabolismo y la supervivencia de las células y en la defensa del huésped.

Los fallos en la autofagia están asociados a una amplia gama de enfermedades crónicas, como el cáncer, las enfermedades autoinmunes, las enfermedades neurodegenerativas y el envejecimiento. La modulación de la autofagia puede representar un enfoque terapéutico prometedor para prolongar la vida y la duración de la salud de los seres humanos.