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Barrera hematoencefálica
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Barrera hematoencefálica

La barrera hematoencefálica es una barrera compuesta por membranas que separan el Sistema Nervioso Central (SNC) y el Sistema Circulatorio Periférico. Su objetivo es permitir el tránsito de nutrientes y señales celulares desde el torrente sanguíneo hacia los nervios y las células de soporte del SNC, excluyendo a la misma vez sustancias nocivas.

Las predisposiciones genéticas, la exposición al medioambiente y el envejecimiento pueden debilitar la integridad de esta barrera, permitiendo a las endotoxinas y las células inmunitarias inflamatorias se infiltren en el cerebro, acelerando el envejecimiento cerebral y aumentando el riesgo de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, el Parkinson y la Esclerosis Múltiple.

Entre los factores medioambientales que modulan la barrera hematoencefálica se incluyen:

  • Ácidos grasos Omega-3. Los Omega-3, especialmente el DHA de origen marino, regulan el transporte a través de la barrera hematoencefálica
  • Polifenoles. Los polifenoles y otros fitonutrientes de los alimentos de origen vegetal incrementan los metabolitos neuroprotectores en la barrera hematoencefálica.
  • Obesidad. La obesidad aumenta la endotoxemia y la activación de los receptores de tipo ‘toll’, debido a la alteración de la permeabilidad intestinal y a la hiperglucemia, alterando la función de la barrera hematoencefálica.
  • Ejercicio aeróbico. El ejercicio reduce los cambios producidos por la edad en la barrera hematoencefálica, cambios que incrementan la debilidad y la degeneración neurológica.

Anatomía de la barrera hematoencafálica

 Los vasos sanguíneos de todo el cuerpo están revestidos por una sola capa, o lámina, de células endoteliales, un tipo especializado de células epiteliales (por ejemplo, células de la piel). La cara luminal (interna) de la lámina endotelial interactúa directamente con el torrente sanguíneo y contiene transportadores que intercambian nutrientes y residuos. La cara basal (externa) del endotelio en la barrera hematoencefálica se conecta principalmente con los pericitos, que son células polivalentes que controlan la dilatación y la constricción de los vasos sanguíneos y secretan señales paracrinas y endocrinas.

La astroglía, células en forma de estrella con muchos brazos, conecta el endotelio y los pericitos del sistema vascular con las neuronas del SNC.

La estructura multicelular, y sus numerosos conjuntos de membranas conectoras, recibe el nombre de unidad neurovascular. Su propósito es intercambiar nutrientes y deshechos mientras provee muchos puntos de regulación para prevenir el daño neuronal.

Además de crear conexiones entre los vasos sanguíneos y las neuronas, los astrocitos también conectan los vasos sanguíneos entre sí, formando un circuito para la eliminación de residuos, el sistema glinfático. Este sistema de fluidos altamente controlado es el responsable de la eliminación de residuos durante el descanso, las lesiones y las enfermedades, puesto que, a diferencia de otros órganos, el cerebro no dispone de estructuras linfáticas tradicionales. Las disfunciones glinfáticas alteran la presión normal en el cerebro y perjudican la eliminación de residuos, contribuyendo a la neurodegeneración.

 

Interdependencia entre las barreras intestinales y cerebrales

La barrera intestinal es la mayor membrana entre el cuerpo y el mundo exterior. Al igual que todas las barreras membranosas, sirve para el intercambio entre nutrientes y deshechos, pero en una escala exponencialmente mayor que la mayoría. Como en el resto de barreras membranosas, la barrera intestinal pierde su funcionalidad con la edad y las enfermedades. El aumento de la permeabilidad intestinal compromete la salud del cuerpo entero permitiendo la entrada de patógenos y toxinas de la comida y bebida en el torrente sanguíneo.

La barrera intestinal tiene la complejidad añadida de interconectarse con la microbiota intestinal, el conjunto de microorganismos que se encuentran en el tracto digestivo. Para poder mantener la distancia entre las células intestinales y los patógenos y las toxinas en el tracto digestivo, la barrera intestinal emplea estrategias físicas, químicas y biológicas. El epitelio intestinal contiene células que secretan una capa de mucosidad protectora que restringe el crecimiento de bacterias y el movimiento de las toxinas. Las células inmunes localizadas en el epitelio intestinal secretan factores inmunes en la capa mucosa, permitiendo a las “buenas” bacterias colonizar el espacio cercano a la barrera, imposibilitando el establecimiento de microbios desconocidos. Cuando este complejo  sistema de filtración se debilita, los niveles de toxinas microbianas en el torrente sanguíneo aumentan, una circunstancia conocida como endotoxemia.

 

La hiperpermeabilidad intestinal causa endotoxemia y acelera el envejecimiento cerebral 

Las endotoxinas más comúnes que se encuentran en la circulación son los lipopolisacárido (LPS), una estructura de lípidos y carbohidratos que se desprende de las paredes celulares de las bacterias gram negativas, como la Escherichia coli. Las personas con desórdenes intestinales, como la celiaquía y la enfermedad inflamatoria intestinal, experimenta una alteración crónica de la barrera y endotoxemia. Este fenómeno también se produce en enfermedades como la obesidad y la diabetes de tipo 2, caracterizada por endotoxemia metabólica, una elevación crónica de dos a tres veces de las endotoxinas, que aumenta la inflamación de todo el cuerpo y contribuye a la resistencia a la insulina y al aumento de peso. Muchas enfermedades en las que interviene el cerebro también comparten la endotoxemia crónica leve como característica común, incluyendo los trastornos en el neurodesarrollo, como el trastorno de espectro autista; enfermedades psiquiátricas como la depresión; y enfermedades neurodegenerativas como el Alzhéimer o el Parkinson. Esta amplia lista de enfermedades relacionadas con la alteración del eje intestino-cerebro, continúa creciendo.

 Importancia funcional del Omega-3 DHA y su transportados Mfsd2a

Las grasas no saturadas construyen membranas flexibles y eficientes. Las membranas del cuerpo están compuestas de una doble capa de fosfolípidos. Cada unidad de fosfolípidos contiene una cabeza hidrofílica (que necesita agua) y una cola hidrofóbica (reacia al agua).

Estas unidades se organizan de forma que las colas hidrofóbicas se condensan en el centro de la membrana, mientras la cabeza hidrofílica se orienta hacia la cara interna y externa de la superficie de la membrana. El fosfolípido más común en el cuerpo contiene un aminoácido o carbohidrato como parte de la cabeza, conectada a glicerol y dos ácidos grasos para la cola.

La composición de estos ácidos grasos es un factor determinante en la permeabilidad de la membrana, ya que con las grasas saturadas aumenta la rigidez y se reduce la permeabilidad. En cambio, las insaturadas hacen que las membranas sean menos compactas y más fluidas.

El ácido graso Omega-3 de cadena larga docosahexaenoico (DHA) es un ejemplo de esto, contiene 22 carbonos y seis puntos de insaturación en los que los dobles enlaces de carbono crean pliegues en la estructura del fosfolípido.

Comparados con los fosfolípidos que contienen las grasas saturadas, que se apilan y condensan fácilmente, los fosfolípidos que contienen DHA crean una estructura muy fluida. Generalmente, las membranas más fluidas facilitan el movimiento de receptores, transportadores y otras estructuras de la membrana, mejorando el metabolismo celular.

El DHA bloquea la entrada de toxinas e infecciones al suprimir la transcitosis en la barrera hematoencefálica

La fluidez de la membrana también modula la transcitosis, el proceso por el que las moléculas se mueven por el torrente sanguíneo, a través del interior de las células endoteliales y del tejido circundante.

Un ejemplo de transcitosis es el movimiento del hierro a lo largo de la barrera hematoencefálica mediante la formación de bolsas de membrana llamadas caveolas (del Latín: “pequeñas cuevas”). El movimiento del hierro en el cerebro está fuertemente controlado para maximizar la eficiencia enzimática sin causar un excesivo daño oxidativo.

La proteína transferrina transporta el hierro por el torrente sanguíneo. Cuando el complejo transferrina-hierro se une a los receptores de transferrina de las células endoteliales, la forma física del receptor cambia, iniciando una cascada de movimientos. El receptor y la membrana circundante son empujadas dentro de la célula, mientras las proteínas de andamiaje, o proteínas Homer, denominadas caveolina, recubren la membrana en formación y ayudan a cerrarla.

La vesícula, una vez finalizada, tendrá forma de esfera hecha de membrana celular cubierta con caveolina por fuera y rellena de fluido procedente del torrente sanguíneo. El complejo receptor de transferrina está ubicado en el interior de la membrana de la vesícula y o bien se libera de forma regulada dentro de la célula, o se segrega a las células de alrededor que necesitan hierro.

Las vesículas de la transcitosis, como la caveolina, facilita la clasificación efectiva de paquetes celulares, enviando señales celulares al aparato Golgi, hormonas al retículo endoplasmático , y deshechos celulares a los lisosomas; sin embargo, este sistema puede ser secuestrado por patógenos como virus, que lo usan para invadir las células. Por lo tanto, los beneficios de un intercambio metabólico eficiente deben ser sopesados con el riesgo de infección y lesión.

Comparadas con las células endoteliales de los órganos periféricos como los pulmones, que utilizan en gran medida la caveolina y otros métodos de transcitosis que implican a la vesícula, las células endoteliales de la barrera hematoencefálica limitan severamente la transcitosis.

 

El cerebro usa transportadores especiales para enriquecerse con DHA

 Las vesículas de la transcitosis a menudo se convierten en balsas lipídicas, áreas de la membrana celular enriquecidas con grasas saturadas y colesterol que estabilizan la estructura vesicular. Por lo tanto, las células de la barrera hematoencefálica están enriquecidas con ácido docosahexaenoico (DHA), que tiene una forma larga e irregular que previene la condensación de la membrana necesaria para formar caveolina. Para acumular DHA, la barrera hematoencefálica libera receptores como el gen Mfsd2a, que transporta las grasas a través de la barrera.

Algunos descubrimientos de un estudio de 2017 demuestran que el Mfsd2a es necesario para suprimir las transcitosis que utilizan caveolina y para proteger la integridad de la barrera hematoencefálica. Los autores del informe previamente habían demostrado que el Mfsd2a, una proteína transmembranal que se encuentra exclusivamente en las células endoteliales de la barrera hematoencefálica, es el único medio por el que el  fosfolípido DHA es llevado al cerebro. En un experimento de seguimiento, utilizando ratones con una mutación que bloqueaba la capacidad del gen Mfsd2a de transportar DHA, los investigadores evaluaron la función de la barrera a la misma vez que la formación de caveolina y su actividad en los cerebros de los animales. Después, compararon la composición lipídica de las células endoteliales con las células epiteliales pulmonares, con falta de Mfsd2a.

Las células endoteliales que componen la barrera hematoencefálica presentaban niveles excepcionalmente altos de DHA. Observaron que en los ratones sin la función del Mfsd2a, se redujo la integridad de la barrera hematoencefálica, además de un incremento en la formación y actividad de caveolina, en cuanto a la actividad de ratones normales. En estos últimos, vieron que las células endoteliales del cerebro tenían unas concentraciones más elevadas de lípidos que las de las células epiteliales pulmonares. El lípido más abundante fue el DHA, encontrado en concentraciones de entre dos a cinco veces mayor. Estos descubrimientos sugieren que el transporte de lípidos mediante Mfsd2a, en concreto el DHA, debilita la actividad caveolar, manteniendo así la integridad de la barrera hematoencefálica.

 

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