Las mitocondrias ocupan una cuarta parte del volumen de las células y son un tipo de orgánulo – una estructura celular especializada – que participa en una amplia variedad de procesos de vital importancia en la función celular. La hipótesis endosimbiótica sobre el origen de las mitocondrias (y cloroplastos) sugiere que las mitocondrias descienden de bacterias especializadas que de alguna manera sobrevivieron a la endocitosis por otra especie de procariota o algún otro tipo de células, y se incorporaron al citoplasma. Su función en cualquier caso ha sido clave para nuestra evolución como especie.

En las mitocondrias tienen lugar los principales procesos de producción de energía a partir de los nutrientes, oxígeno y luz. El metabolismo celular convierte los hidratos de carbono, las grasas y las proteínas en trifosfato de adenosina o ATP por sus siglas en inglés que el recurso energético que permite los diferentes procesos bioquímicos en el organismo.

No obstante, las mitocondrias  desempeñan muchas otras funciones: regulan los niveles de calcio en la célula, participan en la generación de calor (termogénesis) en la grasa parda, contribuyen en la inmunidad y la inflamación, y desempeñan un papel fundamental en los mecanismos de supervivencia y muerte celular. Cuando las células funcionan correctamente, los tejidos están más sanos. Por tanto, el buen estado mitocondrial es esencial para nuestra salud general.

 La importancia de las redes mitocondriales

Una única célula puede contener cientos de miles de mitocondrias. Estas redes son cruciales para la salud celular y para dar respuesta a comportamientos asociados a un envejecimiento más saludable, como la restricción calórica y el ejercicio.

A medida que envejecemos, el número de mitocondrias tiende a disminuir y a empeorar el funcionamiento de estas redes. Como consecuencia, dejamos de producir la energía suficiente para que nuestras células y tejidos funcionen correctamente. A la remodelación de las redes mitocondriales se la conoce como el control de calidad mitocondrial. Este mecanismo actúa en diferentes niveles – molecular, mitocondrial y celular – para sobrevivir  y responder al daño, y, a su vez, favorecer la remodelación de las redes mitocondriales con el fin de que se adapten a la dieta, el estilo de vida y el ambiente.

La producción de ATP en las mitocondrias

Se estima que al día producimos la cantidad de ATP equivalente a nuestro peso corporal. Al ATP se le considera  “la moneda” de intercambio de energía intracelular porque es la manera en que se almacena la energía para producir muchas reacciones químicas.

El ATP se produce a partir del catabolismo (la degradación en el proceso metabólico) de los hidratos de carbono (glucosa), las grasas (ácidos grasos), y, en menor medida, de las proteínas (aminoácidos). Es en las mitocondrias donde tienen lugar las reacciones de transferencia secuencial de electrones (reacciones redox, desde la reducción- la obtención de electrones-, y la oxidación – la pérdida de electrones) que conllevan la producción de dióxido de carbono (CO2) y la extracción de electrones de los alimentos.

A continuación, estos electrones se transfieren a los transportadores de electrones, las moléculas nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+; dependiente de la vitamina B3)  y flavín adenín dinucleótido (FAD+; dependiente de la vitamina B2), reduciéndolas a NADH y FADH2.  Los electrones de alta energía pasan desde el NADH y FADH2 al oxígeno en los pliegues de la membrana mitocondrial interna. El movimiento de electrones va acompañado de la transferencia de protones (H+) a través de la membrana para generar el potencial que  permita la biosíntesis del ATP. Este proceso de transferencia de electrones y bombeo de H+ recibe el nombre de fosforilación oxidativa.

El ATP es una molécula rica en energía que libera una enorme cantidad de ella cuando se rompen sus enlaces químicos. La mayor cantidad de ATP se produce en las mitocondrias, también conocidas como “las centrales energéticas de las células”.

La importancia de los niveles adecuados de especies reactivas de oxígeno (ERO)

El portador final de electrones en la cadena de transporte mitocondrial, es el oxígeno, el cual se convierte en agua al unirse al H+ tras recibir los electrones. El superóxido es un subproducto metabólico o especie reactiva de oxígeno (ERO),  nombre con el que se conoce a las moléculas altamente reactivas que contienen oxígeno. Sin embargo, por acciones enzimáticas el superóxido puede convertirse en otra ERO llamada peróxido de hidrógeno (H2O2), la cual puede atravesar la membrana con facilidad  y llegar a otras estructuras celulares. El peróxido de hidrógeno, por otro lado, puede reaccionar, sin la acción de las enzimas, dando lugar al extremadamente reactivo radical hidroxilo (OH), el cual  no puede ser eliminado por las enzimas. Las EROs pueden producir daños celulares y mitocondriales si las defensas antioxidantes son insuficientes.

Las EROs, a altos niveles, aceleran la oxidación de los lípidos en las membranas celulares (peroxidación lipídica), incluidas las membranas mitocondriales, lo cual afecta de forma negativa tanto a su estructura como a su funcionamiento. Las EROs son capaces de oxidar las proteínas, causando el mal plegamiento y la agregación de proteínas (una característica propia  del envejecimiento llamada “pérdida de proteostasis”).

Otro fenómeno relacionado con el envejecimiento es la llamada “inestabilidad genómica”. Las mitocondrias tienen su propio ADN, el ADN mitocondrial (ADNmt), el cual codifica una pequeña cantidad de proteínas esenciales para la función de las mitocondrias. El ADNmt es particularmente susceptible al daño ocasionado por las EROs, el cual puede provocar la acumulación de mutaciones y afectar a la síntesis de proteínas, dañando gravemente la fisiología mitocondrial.

Otra función importante de las EROs, con repercusiones en la salud, es señalizar el estrés mitocondrial, el cual desencadena las respuestas de defensa de las células. Este mecanismo aumenta la resistencia al estrés celular, pudiendo repercutir positivamente en la longevidad.

Y, es aquí donde el primer nivel de control de calidad mitocondrial  – las defensas antioxidantes – entran en juego.

La gestión el nivel de EROs por medio de las defensas antioxidantes. Uno de los mecanismos que ayuda a que exista una correcta homeostasis de los radicales libres, es el sistema de expulsión mitocondrial, un poderoso sistema que degrada los EROs una vez generados. Se trata de unas moléculas que cazan y eliminan los radicales.

La enzima superóxido dismutasa (SOD) es responsable de la conversión del superóxido en peróxido de hidrógeno (H2O2). Estas enzimas convierten este compuesto en agua. Esta función es especialmente importante ya que el H2O2 si no es elimado se descompone en el radical hidróxilo (OH), que es particularmente dañino para el organismo.

La glutatión peroxidasa (GPx) se encuentra en las mitocondrias y en el citosol. Elimina el H2O2 con la ayuda de la molécula redox glutatión (GSH). El glutatión es un tripéptido hecho de tres aminoácidos: glutamato, cisteína y glicina. La cisteína es responsable de su actividad biológica y es el factor limitante de la velocidad en la síntesis de glutatión. Las células pueden producir más GSH si la dieta contiene cantidades adecuadas de estos tres aminoácidos. Pero debido a que la cisteína limita la velocidad, el aumento de la cisteína, típicamente con el suplemento dietético N-acetilcisteína (NAC), se usa como una forma de aumentar la GSH.

En la reacción enzimática GPx, el GSH se oxida a disulfuro de glutatión (GSSG), mientras que el H2O2 se reduce a agua. GSH es luego regenerado a partir de GSSG por la enzima glutatión reductasa (GRx) usando NADPH (dependiente de la vitamina B3) como cofactor. Esto rehace el GSH, que luego está disponible para nuevas reacciones de barrido ROS.

Las peroxiredoxinas (Prx), que también se encuentran en las mitocondrias y en el citosol, actúan de manera similar a GPx: reducen el H2O2 con la ayuda de la molécula redox tiorredoxina, que se oxida en el proceso, siendo posteriormente reciclada a la forma reducida por tiorredoxina reductasa (TRx) usando NADPH (dependiente de la vitamina B3) como cofactor.

La catalasa es muy efectiva para desintoxicar grandes cantidades de H2O2, ya que puede descomponerla rápidamente en agua y oxígeno. La catalasa se encuentra en un tipo de orgánulos celulares llamados peroxisomas, en los que el H2O2 citosólico puede difundirse fácilmente.

Al actuar a nivel molecular, el sistema de eliminación de ROS es una primera línea de defensa en la red MQC que tiene como objetivo principal prevenir la ocurrencia de daño molecular.

Las mitocondrias contribuyen al envejecimiento saludable y la disfunción mitocondrial acelera el proceso degenerativo

De entre las partes que componen una célula, las mitocondrias son unas de las primeras que presentan disfunción, especialmente, en los tejidos metabólicamente activos que requieren altas cantidades de energía celular como el cerebro, el corazón y los músculos.

En general, el envejecimiento puede describirse como el deterioro progresivo de la función celular a través del tiempo causado por la acumulación de daño celular. Inestabilidad genómica, desregulación en la detección de nutrientes, senescencia celular o disfunción mitocondrial, son sólo algunas de las características propias del proceso degenerativo.